Melania G. Mazzucco è nata a Roma. Ha esordito nella narrativa con Il bacio della Medusa (1996, 2022), cui ha fatto seguito La camera di Baltus (1998, 2023). Del 2000 è Lei così amata (2000, 2012), romanzo dedicato alla scrittrice svizzera Annemarie Schwarzenbach, con cui si è aggiudicata il Premio Napoli. In Vita (2003, 2014) ha reinventato in chiave picaresca e fantastica la storia di emigrazione in America della sua famiglia. Il romanzo ha vinto il Premio Strega e il Premio internazionale Arcebispo Juan de San Clemente per il miglior romanzo straniero pubblicato in Spagna nel 2004-2005. Nominato Globe & Mail Book of the Year 2005, è stato incluso tra gli Editors’ Choice della New York Times Book Review e tra i Top Ten Books of the Year del Publishers Weekly (unico romanzo non di lingua inglese).

Nel 2005 ha pubblicato Un giorno perfetto, da cui è tratto l’omonimo film di Ferzan Ozpetek. Studiosa e appassionata d’arte, ha dedicato al pittore veneziano Tintoretto il romanzo La lunga attesa dell’angelo (2008, 2021, Premio Bagutta, Premio Scanno, Premio Biblioteche di Roma), e la biografia Jacomo Tintoretto e i suoi figli. Storia di una famiglia veneziana (2009, 2023, Premio Benedetto Croce, Premio Luigi Russo, Premio Palmi, Premio Comisso). Nel febbraio 2012 ha scritto un saggio biografico e i testi di sala per la grande mostra su Tintoretto allestita alle Scuderie del Quirinale.

Nel 2012 ha pubblicato il romanzo Limbo (Premio Elsa Morante, Premio Rhegium Julii, Premio Matteotti, Premio Bottari Lattes Grinzane) e Il bassotto e la Regina (Premio Frignano Ragazzi), racconto di Natale illustrato da Alessandro Sanna; nel 2013 il romanzo Sei come sei (Premio Molinello 2014) e nel 2016 Io sono con te. Storia di Brigitte (Libro dell’anno di Fahrenheit). Il suo romanzo più recente è L'architettrice (2019, Premio Capalbio, Premio Alassio "Un autore per l'Europa", Premio Corrado Alvaro e Libero Bigiaretti, Premio Eroine d'Oggi, Premio Stresa, Premio Mastercard, Premio Manzoni, Premio Righetto).

Nel 2013 ha raccontato 52 grandi capolavori dell’arte nella pagina domenicale Il museo del mondo su la Repubblica; la raccolta è uscita in volume nel 2014 e si è aggiudicata il Premio Città delle Rose 2015. Nel 2022 ha pubblicato Self-portrait. Il museo del mondo delle donne (2022, Premio Fiori Blu).

Melania G. Mazzucco è vincitrice del Premio letterario Viareggio-Tobino 2011, del premio Vittorio De Sica per la letteratura 2011, del Premio Ignazio Silone 2013 e del Premio Dante d’oro 2016 dell'Università Bocconi e, sempre nel 2016 è diventata membro d’onore della Scuola Grande di San Rocco a Venezia, ricevendo la pergamena di Consorella d’Onore. Il suo libro Io sono con te. Storia di Brigitte è stato votato libro dell'anno da Fahrenheit (Rai Radio 3) e le è valso il Premio Letterario Basilicata per la narrativa 2017. Nel 2020 ha vinto il Premio alla Carriera John Fante. Nel 2021 ha ricevuto il Premio regione Friuli Venezia Giulia con il racconto lungo Fuoco infinito.

Sempre nel 2021, in occasione della mostra Una rivoluzione silenziosa. Plautilla Bricci pittrice e architettrice, a cura di Yuri Primarosa (Gallerie Nazionali d'Arte Antica, Palazzo Corsini, Roma) ha scritto una nuova biografia dell'artista (Una certa donna che vive ancora) e, con Yuri Primarosa, il regesto documentario per il catalogo (Officina Libraria, 2021).

Ha scritto per il cinema, il teatro e la radio. La commedia Una pallida felicità. Un anno nella vita di Giovanni Pascoli, scritta con Luigi Guarnieri (1995) è stata rappresentata in numerose città italiane nella produzione del Teatro Stabile di Torino. Vincitrice della Medaglia d'oro per la drammaturgia italiana IDI 1996, è stata pubblicata su Hystrio, 1995, VIII, n. 4, ottobre/dicembre, pp. 139-151. È stata inoltre riproposta come lettura scenica al Teatro Argentina di Roma (2015) per la regia di Piero Maccarinelli, con Galatea Ranzi, Valentina Sperlì e Giulio Scarpati.

Fra i suoi radiodrammi, La vita assassina (1997, RAI Radio 2), Requiem per la scrittrice Mila B. (1998, RAI Radio2) e Dulhan la sposa (2001, RAI Radio 3): vincitore del premio internazionale Prix Italia 2001, è stato prodotto e trasmesso nelle lingue nazionali in sette paesi europei, fra cui Germania, Irlanda e Slovacchia, e pubblicato su Sipario, 2001, n. 623, aprile, pp. 49-58. Nel 2022 è andato in scena al Teatro Stabile di Torino dietro la regia di Valerio Binasco. Nel 2023 il testo è stato pubblicato da Einaudi. 

È tradotta in tutto il mondo. Ha pubblicato articoli, reportage e racconti su numerose testate (Il Sole 24 Ore, Corriere della Sera, il manifesto, Il Messaggero, Nuovi Argomenti), collabora con la Repubblica ed è invitata regolarmente a tenere conferenze nelle maggiori università, italiane e straniere. Ha ideato e scritto il docu-film Tintoretto. Un ribelle a Venezia (2019), una produzione originale Sky Arte distribuita con successo nelle sale italiane e in tutto il mondo. 

Nel 2023 ha ricevuto il Premio Matilde Serao alla carriera.
Nel 2024 ha vinto il Premio Rizzi per la categoria Cultura. 

• Dulhan la sposa
• Self-Portrait. Il museo del mondo delle donne
• Il bacio della medusa
• Fuoco infinito
• L’architettrice
• Io sono con te
• Il museo del mondo
• Sei come sei
• Il bassotto e la regina
• Limbo
• La lunga attesa dell’angelo
• Jacomo Tintoretto e i suoi figli
• Un giorno perfetto
• Vita
• Lei così amata (She So Loved)